天文年間、本佐倉城主・千葉親胤が一族の鹿島幹胤に命じて築城を開始したが、完成前に親胤は家臣に暗殺され、幹胤も一時期ここに館を構えたが、死去により工事は中断した。天正年間に千葉邦胤が中断された工事を再開し、この地に本城を移そうとしたが、邦胤は天正十三（1585）年に家臣の桑田（一鍬田）万五郎に殺されふたたび工事が中断、天正十八（1590）年の小田原の役を迎え千葉氏は滅亡した。

慶長十五(1610)年、徳川家康の命で土井利勝が小見川領から佐倉領に入封し、未完の鹿島城を整備拡張し現在の佐倉城が築かれた。土井氏が古河城に移った後は石川氏、松平氏、堀田氏が入封、堀田氏六代ののちに廃藩置県により廃城となった。城地は戦前、第一軍管第二師営、歩兵第二連隊、歩兵第五十七連隊などが置かれ、地形が改変された。

康正元(1455)年、前年から勃発した「享徳の大乱」に、鎌倉幕府創設以来の名族・千葉氏も巻き込まれ、亥鼻城を本拠にしていた千葉宗家は、一族の馬加城主・馬加康胤、小弓城主・原胤房らに攻められ、亥鼻城は落城、千葉胤直・胤宣父子は千田荘の志摩城、多古城で自害し、千葉宗家は滅亡した。康胤は後に千葉氏を名乗った（後期千葉氏）。康胤の孫・輔胤は文明年間に、亥鼻城に代わる本拠としてこの地に築城した。文明三（1471）年には長尾景信によって古河城が陥落し、古河公方・足利成氏は千葉氏を頼ってこの本佐倉城に落ち延びたと言われる。

その後は千葉氏の力は徐々に衰え、北条氏の介入により北条氏政の子、直重を当主に迎え入れるなど、事実上北条氏勢力下に併呑された。かつての家臣であった小弓城の原氏、小金城の高城氏らは独立領主化して北条の直参となった。天正十八（1590）年、小田原の役で千葉氏は改易され断絶、佐倉領は徳川譜代の内藤家長によって接収された。慶長十五(1610)年に土井利勝が入封し鹿島台に佐倉城を築城、元和元（1616）年の一国一城令で本佐倉城は廃城となった。